ARN longo não codificante identificado como um regulador chave da inflamação

Cientistas identificaram uma molécula de RNA com amplos poderes para regular a resposta inflamatória do corpo a infecções e lesões. Chamado de lincRNA-Cox2, pertence a uma classe de RNAs altamente descoberta e recentemente abundante, cujas funções estão apenas começando a ser compreendidas.

O sequenciamento do genoma humano revelou que apenas uma pequena fração do DNA em nossos cromossomos inclui genes que codificam instruções para produzir proteínas. Esses genes são transcritos em RNA mensageiro, que direciona a síntese de proteínas que realizam várias funções na célula. O resto do genoma, cerca de 98%, era às vezes chamado de “matéria escura” do genoma ou descartado como “DNA lixo”.

Na última década, no entanto, novas tecnologias de sequenciamento de RNA revelaram que grande parte do genoma é transcrito em moléculas de RNA não codificadoras de vários tipos. O RNA não codificante intergênico longo (lincRNA) é a maior classe desses RNAs.

"Agora sabemos de cerca de 16.000 longos RNAs não-codificantes, aproximadamente tantos quantos os genes codificadores de proteínas, mas sabemos as funções de menos de um por cento deles", disse Susan Carpenter, professora assistente de biologia molecular, celular e do desenvolvimento na UC Santa Cruz.

O laboratório de Carpenter está interessado em saber como os lincRNAs controlam os processos envolvidos na inflamação. O novo estudo, publicado em 6 de novembro em Cell Reportsmostra que o lincRNA-Cox2 funciona de várias maneiras diferentes para regular a atividade de genes envolvidos na inflamação e outras respostas do sistema imunológico.

Gene Inflamatório

A inflamação é uma parte normal da resposta do corpo à infecção e lesão, mas a inflamação não resolvida ou crônica está associada a uma ampla gama de doenças. O LincRNA-Cox2 foi nomeado por sua proximidade no genoma de um gene chamado Cox2, que Carpenter chama de "o gene inflamatório mais importante do corpo". A aspirina, o ibuprofeno e outros antiinflamatórios não-esteróides (AINEs) reduzem a inflamação inibindo a Cox2 enzima codificada por este gene.

Uma das principais descobertas do novo estudo é que o lincRNA-Cox2 regula a atividade desse gene vizinho, aumentando a produção da enzima. A equipe de Carpenter descobriu que os níveis da enzima Cox2 eram 70 a 80% mais baixos que o normal em camundongos sem o gene lincRNA-Cox2.

Mas Cox2 não é o único gene regulado por lincRNA-Cox2. Também influencia a expressão de genes espalhados por todo o genoma, e esses outros genes são importantes na resposta imune inata às infecções. LincRNA-Cox2 pode inibir alguns genes e aumentar a expressão de outros. Trabalhos anteriores do laboratório de Carpenter e outros mostraram esses efeitos em culturas de células, mas o novo estudo usou camundongos geneticamente alterados para extrair os efeitos do lincRNA-Cox2 no gene Cox2 vizinho e em outros genes do sistema imunológico em animais vivos.

“Fizemos agora modelos animais que mostram que o lincRNA-Cox2 é importante em todo o organismo, e este é provavelmente um dos primeiros exemplos a mostrar que um lincRNA controla não apenas um gene vizinho, mas também outros genes. ", Disse Carpenter.

Infecções virais

Uma das funções do lincRNA-Cox2 é inibir a expressão de vários genes que são importantes na resposta imune inata a infecções virais. "Você quer que esses genes acendam quando você tem uma infecção, mas quando eles são ativados na ausência de infecção, isso está associado a doenças auto-imunes como o lúpus", disse Carpenter.

A equipe de Carpenter também usou os modelos de ratos para investigar a expressão de lincRNA-Cox2 em diferentes tecidos. Eles descobriram, por exemplo, que é altamente ativo no tecido pulmonar, o que sugere que ele pode desempenhar um papel nas infecções respiratórias. Em trabalhos futuros, os pesquisadores planejam examinar mais de perto a atividade do lincRNA-Cox2 em tipos celulares específicos.

“Esse campo é tão novo e houve muito ceticismo no começo, mas agora estamos vendo que esses lincRNAs são extremamente importantes”, disse Carpenter. "É preciso menos energia para a célula fazer um RNA que produza uma proteína, então faz sentido que muitas moléculas reguladoras sejam RNAs".

Pesquisadores médicos estão ansiosos para entender as funções dessas moléculas de RNA não-codificantes. Com o crescimento explosivo do sequenciamento do genoma, cientistas biomédicos realizaram muitos estudos de associação genômica ampla (GWAS) para identificar variantes genéticas associadas a doenças. Mas a maioria das variantes genéticas associadas à doença encontradas nesses estudos não estão localizadas em genes codificadores de proteínas.

“Acontece que 97% deles estão em regiões não codificantes do genoma”, disse Carpenter. "Essa é uma das razões pelas quais há tanto interesse nesses genes de RNA não codificadores".

Além de Carpenter, os co-autores do artigo incluem os primeiros autores Roland Elling, da Universidade de Massachusetts Medical School, Worcester, e Elektra Robinson, da UC Santa Cruz, bem como pesquisadores da Universidade de Harvard, Universidade da Pensilvânia. , UC San Francisco e Universidade do Colorado, Boulder. Este trabalho foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde

Tags: