A plasticidade das células cancerosas torna mais difícil parar

A equipe da Rice U. une processos genômicos e metabólicos nas estratégias evasivas das células à medida que metastatizam

HOUSTON – Quando as células cancerosas metastáticas precisam evitar uma ameaça, elas simplesmente se reprogramam. Os cientistas da Rice University estão começando a entender como eles sobrevivem em ambientes hostis.

Membros do Centro de Física Teórica Biológica de Rice (CTBP) e pesquisadores do metabolismo do câncer no Baylor College of Medicine criaram uma estrutura básica de como as células cancerosas – em tumores ou como células únicas – adaptar-se quando suas tentativas de metastatizar são bloqueadas por drogas ou pelo sistema imunológico do corpo. Compreender as estratégias das células pode, um dia, ajudar os cientistas a criar terapias que os mantenham sob controle.

Seu modelo mostra uma conexão direta entre as vias de regulação gênica e metabólicas e como as células cancerosas se aproveitam para se adaptar a ambientes hostis, um processo conhecido como plasticidade metabólica .

Um novo modelo dos pesquisadores da Rice University detalha uma conexão direta entre a expressão gênica e o metabolismo e como as células cancerosas se aproveitam para se adaptar a ambientes hostis, um processo conhecido como plasticidade metabólica. Ilustração de Dongya Jia

Em particular, a equipe liderada pelos físicos Herbert Levine e José Onuchic e o pós-doutorado Dongya Jia analisaram a fosforilação oxidativa (OXPHOS) e a glicóliseprocessos metabólicos que fornecem células com a blocos de energia e químicos que precisam para proliferar.

A partir de seu modelo, eles detalharam pela primeira vez uma associação direta entre as atividades de dois tocadores de proteínas, proteína quinase ativada por AMP ( AMPK) e ] fator induzido por hipóxia-1 (HIF-1), os principais reguladores de OXPHOS e glicólise, respectivamente, com as atividades de três principais vias metabólicas: oxidação de glicose, glicólise e oxidação de ácidos graxos.

O seu modelo teórico foi experimentalmente apoiado por pesquisadores de metabolismo mitocondrial de câncer de Baylor liderados por Dr. Benny Abraham Kaipparettu.

O novo estudo aparece no Proceedings of National Academy of Sciences.

“Muitos dos primeiros estudos sobre o câncer focalizam o efeito de Warburgquando as células cancerosas usam principalmente a glicólise, mesmo na presença de oxigênio”, disse Onuchic. “Isso é verdade, mas não é como se as células cancerosas desistissem de outros mecanismos. Quanto mais agressivos eles se tornam, mais eles são capazes de usar qualquer opção disponível para adquirir energia. Nosso modelo mostra como isso é possível. "

“Apenas recentemente as pessoas prestaram atenção ao OXPHOS,” acrescentou Jia. "Mas eles não entendem como as células cancerígenas regulam esses dois fenótipos metabólicos. Queremos saber como as células cancerígenas as orquestram. Como há uma extensa conversa cruzada entre a regulação gênica e as vias metabólicas, achamos necessário examinar simultaneamente esses dois aspectos diferentes do metabolismo do câncer. ”

Os pesquisadores disseram que seu modelo ajudou a equipe a aprimorar os processos críticos que os modelos metabólicos tradicionais em escala genômica podem perder. "Começamos com modelos simples, onde podemos descobrir completamente o que está acontecendo e, em seguida, adicionamos detalhes a esse andaime sem perder a compreensão básica de como o sistema está funcionando", disse Levine.

O modelo matemático de Jia detalha conexões que permitem que as células cancerígenas adotem três estados metabólicos estáveis. Um deles é um estado glicolítico, caracterizado pela alta atividade do HIF-1 e alta atividade da via glicolítica. O segundo é um estado OXPHOS, caracterizado por alta atividade de AMPK e alta atividade de tais vias OXPHOS como oxidação de glicose e oxidação de ácidos graxos.

O terceiro é um estado metabólico híbrido caracterizado pela alta atividade de AMPK e HIF-1 e das vias glicolítica e OXPHOS. O modelo de Rice revelou que a presença tanto do HIF-1 quanto da AMPK pode levar ao estado híbrido difícil de ser tratado pelas terapias atuais contra o câncer.

Os pesquisadores também descobriram que o estado metabólico híbrido pode ser promovido pela estabilização do HIF-1 e a elevada taxa de produção de espécies reativas de oxigênio mitocondrial (ROS) em células cancerosas em relação às células normais . As ROS são moléculas quimicamente ativas que são importantes para a sinalização, mas em níveis altos podem danificar as células.

A equipe Baylor de Kaipparettu apoiou a teoria usando dados de expressão gênica de pacientes com câncer de mama e modelos experimentais de câncer de mama triplo negativo metastático. Evidências experimentais mostraram que a atividade glicolítica repressora nas células ativou a AMPK e aumentou o OXPHOS. O inverso também era verdadeiro. Mas uma combinação de inibidores que atacaram tanto a glicólise quanto OXPHOS eliminaram com sucesso a plasticidade metabólica das células.

"Estamos tentando impulsionar o campo da modelagem metabólica em direção a mais flexibilidade, permitindo os processos de tomada de decisões que vemos nas células", disse Levine. "E aqui estamos acoplando genes ao metabolismo de uma maneira que é bastante nova.

"Ainda é uma visão limitada de todas as vias metabólicas", disse ele. “Existem ainda outras possibilidades que não estão incluídas no nosso modelo. Eventualmente precisamos contar uma história mais completa para realmente saber o que está acontecendo. ”

Co-autores do trabalho são o ex-pesquisador de pós-doutorado Rice Mingyang Lu, professor assistente no The Jackson Laboratory, em Bar Harbor, Maine; os associados de pós-doutorado Kwang Hwa Jung e Jun Hyoung Park de Baylor; e almirante Rice Linglin Yu. Levine é professora adjunta de bioengenharia da Rice e professora da Distintished University da Northeastern University. Onuchic é a cadeira de Física Harry C. e Olga K. Wiess, professora de física e astronomia, de química e de bioquímica e biologia celular e co-diretora da CTBP.

A pesquisa foi apoiada pela National Science Foundation; Instituto Nacional do Câncer; O laboratório de Jackson; o Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais; o Departamento de Defesa; o Collaborative Faculty Research Investment Program, o Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center e o Charles A. Sammons Cancer Center, todos na Baylor; e a Breast Cancer Research Foundation.

Pesquisadores da Rice University – à esquerda, Dongya Jia, Herbert Levine e José Onuchic – detalham uma conexão direta entre a expressão gênica e o metabolismo e como as células cancerosas se aproveitam para se adaptar a ambientes hostis. (Crédito: Rice University)

Localizada em um campus florestal de 300 acres em Houston, a Universidade de Rice está consistentemente classificada entre as 20 melhores universidades do país pelo relatório U.S. News & World. A Rice tem escolas altamente respeitadas de Arquitetura, Negócios, Estudos Continuados, Engenharia, Humanidades, Música, Ciências Naturais e Ciências Sociais e é o lar do Instituto Baker para Políticas Públicas. Com 3.962 alunos de graduação e 3.027 de pós-graduação, a proporção de estudantes universitários de Rice é de pouco menos de 6 para 1. Seu sistema de faculdades residenciais constrói comunidades unidas e amizades duradouras, apenas uma das razões pelas quais Rice ocupa o primeiro lugar na categoria de interação entre raça e classe e número 2 em qualidade de vida pela Princeton Review. O arroz também é classificado como o melhor valor entre as universidades privadas pelas finanças pessoais da Kiplinger. Para ler "O que eles estão dizendo sobre Rice", vá para http://tinyurl.com/RiceUniversityoverview .

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