Ovarian Cancer Thwarts células imunes por Revving up Stress

O estudo publicado em 10 de outubro na Nature, mostra que o câncer de ovário inibe a atividade das células T por perturbar o equilíbrio de seu retículo endoplasmático (ER), o componente celular responsável pela montagem das proteínas. . Isso torna as células T incapazes de procurar e destruir as células tumorais e pode explicar porque os cânceres de ovário não respondem bem às imunoterapias atuais, como o bloqueio no ponto de checagem, que atua para liberar alguns dos freios comuns que impedem a função das células T no câncer. No entanto, experimentos utilizando células T coletadas de tumores ovarianos humanos, bem como em camundongos com câncer de ovário, mostraram que o desligamento desta via de resposta ao estresse permite que o sistema imunológico lute melhor contra os tumores.

"Isso revela um novo mecanismo de imunossupressão no câncer de ovário", disse . Juan Cubillos-RuizWilliam J. Ledger, MD, Distinguished Professor Assistente para Infecção e Imunologia em Obstetrícia e Ginecologia e um membro do Sandra e Edward Meyer Cancer Center em Weill Cornell Medicine. "Nossas descobertas indicam que os tumores provocam respostas sustentadas do estresse de ER nas células T como um mecanismo para escapar do controle imunológico".

O câncer de ovário é notoriamente agressivo e difícil de tratar, evitando até mesmo as terapias mais avançadas. As células T atingem os tumores ovarianos, mas quando chegam rapidamente se tornam incapazes de matar as células cancerígenas; até agora os cientistas não tinham certeza do porquê.

"Algo muito peculiar está acontecendo nestes tumores ovarianos que impede o sistema imunológico de montar uma defesa eficaz", disse o Dr. Cubillos-Ruiz, que também é co-fundador e conselheiro científico da Quentis Therapeutics, uma empresa de biotecnologia que busca a próxima geração de pesquisa de imunodologia e desenvolvimento de medicamentos.

Estudos anteriores mostraram que os tumores passam fome pelas células T da glicose, sua principal fonte de energia. Nestas circunstâncias, as células devem poder recorrer a uma fonte de energia alternativa chamada glutamina. Mas o Dr. Cubillos-Ruiz e sua equipe, incluindo o primeiro autor Dr. Minkyung Songum associado de pós-doutorado em obstetrícia e ginecologia, descobriu que algo também acontece com o pronto-socorro da célula T que desliga o acesso da célula à glutamina.

Quando eles examinaram células T em amostras de câncer de ovário coletadas de pacientes em Weill Cornell Medicine e Memorial Sloan Kettering Cancer Center, eles descobriram que as condições particularmente duras nestes tumores alteraram a função normal do ER. Nesse ambiente, as células T não podem importar glicose, que é um nutriente necessário para que o RE se envolva na glicosilação da proteína, um passo fundamental no processo de dobramento e função das proteínas na célula. Isso provoca proteínas deformadas que se acumulam no pronto-socorro e ativa as respostas ao estresse impulsionadas pela via IRE1α-XBP1. Quando esta via é cronicamente ativada na ausência de glicose, torna-se prejudicial às células T, uma vez que impede o uso de glutamina como fonte potencial de energia.

"Em vez de fornecer uma vantagem para as células T, este braço da resposta ao estresse ER desliga-los dentro do tumor", disse o Dr. Cubillos-Ruiz.

Os pesquisadores analisaram o que acontece com o curso do câncer de ovário em camundongos que foram geneticamente modificados para não terem a via IRE1α-XBP1 nas células T. Nestes ratos, as células T foram mais capazes de combater os tumores e os roedores sobreviveram mais do que os ratos normais com câncer de ovário. Em seguida, eles expuseram as células T humanas ao líquido maligno coletado de pacientes com câncer de ovário, e trataram as células com um inibidor de molécula pequena que desliga IRE1α-XBP1. Parar esse caminho permitiu que as células T usassem a glutamina como uma fonte de energia alternativa e recuperassem sua atividade normal.

O próximo passo da equipe será testar se as drogas que bloqueiam IRE1α-XBP1 podem melhorar os efeitos das imunoterapias atuais, como o bloqueio do ponto de checagem. Essa nova informação também pode ser útil para melhorar a eficácia de imunoterapias celulares emergentes, nas quais células T reativas ao câncer são isoladas do paciente, reprojetadas em laboratório usando técnicas de biologia molecular, e então transferidas de volta para o paciente.

“Entender como os sinais de estresse crônico suprimem a função das células T dentro dos tumores será extremamente importante”, disse o Dr. Cubillos-Ruiz, “particularmente para o desenvolvimento da próxima geração de tratamentos imunológicos para o câncer.”

Este estudo foi financiado pelo Irvington Institute Fellowship Program do Instituto de Pesquisa do Câncer, o Prêmio Investigador Mentorado Ann Schreiber da Aliança do Fundo de Pesquisa do Câncer de Ovário, Prêmio de Investigador da Ovarian Cancer Academy do Departamento de Defesa. , o Grant Up to Cancer Inovação Research Grant, o Jacquie Liggett Fellowship Award de Audição do Câncer de Ovário Whisper e National Institutes of Health Grant R01CA112663 e 1S10 OD017992-01.

Tags: