Inibição da enzima caspase-2 mostra a promessa de melhorar a doença hepática gordurosa

Pesquisadores identificam a enzima como responsável pelo início e progressão da doença hepática gordurosa em camundongos e espécimes clínicos em humanos

Pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego descobriram, usando camundongos e espécimes clínicos humanos, que a caspase-2, uma enzima de clivagem de proteínas, é um fator crítico para a esteato-hepatite não alcoólica (NASH). condição hepática crônica e agressiva. Ao identificar o papel crítico da caspase-2, eles acreditam que um inibidor dessa enzima poderia fornecer uma maneira eficaz de interromper a progressão patogênica que leva à EHNA – e possivelmente reverter os primeiros sintomas.

As descobertas foram publicadas na edição online de 13 de setembro de Cell .

“Nossos resultados mostram que a caspase-2 é um mediador crítico da patogênese da NASH, não apenas em camundongos, mas provavelmente também em humanos”, disse Michael Karin, PhD, eminente professor de farmacologia na UC San Diego School of Remédio. "Ao explicar como NASH é iniciado, nossos resultados também oferecem uma maneira simples e eficaz para tratar ou prevenir esta doença devastadora".

NASH é a forma mais agressiva de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), que inclui um espectro de doenças crônicas do fígado e se tornou uma das principais causas de transplantes de fígado. A causa tanto da DHGNA como do NASH permanece um mistério, mas os pesquisadores acreditam que um fator que acelera a progressão da DHGNA benigna para a NASH agressiva é o elevado estresse do retículo endoplasmático (ER), induzido pelo desdobramento da proteína no fígado. Isso resulta em acúmulo excessivo de colesterol e triglicerídeos no tecido hepático.

Aplicando essa premissa em camundongos, pesquisadores identificaram moléculas envolvidas na patogênese da NASH combinando o estresse específico do fígado e uma dieta rica em gordura para provocar NASH como doença, duplicando as características cardinais da NASH humana, incluindo o acúmulo de gordura nas células do fígado, danos no fígado, inflamação e cicatrizes. Usando esse modelo, os pesquisadores descobriram que o início da NASH se correlacionava com o aumento da expressão de caspase-2.

Na fase seguinte, Karin e equipe examinaram amostras de fígado humano coletadas de pacientes com NAFLD benigna ou NASH agressiva para confirmar a expressão de caspase-2 também foi elevada em humanos. Derrubando o gene da caspase-2 em camundongos submetidos a estresse hepático e dieta hiperlipídica ou tratando camundongos com um inibidor específico da caspase-2, eles descobriram que a caspase-2 era responsável por todos os aspectos da NASH, incluindo o acúmulo de gotículas lipídicas. , danos no fígado, inflamação e cicatrizes.

"Agora sabemos que, impedindo a expressão de caspase-2 ou inibindo sua atividade, os biomarcadores de NASH são mitigados", disse Juyoun Kim, PhD, pesquisador sênior no laboratório de Karin e principal autor. "Isso é empolgante porque, agora, não apenas entendemos o papel da caspase-2 na doença, mas também temos um novo caminho para encontrar um possível tratamento medicamentoso".

Através deste estudo, Karin e equipe também descobriram que a caspase-2 tem um papel crítico na ativação SREBP1 e 2 – os principais reguladores da lipogênese, um processo que ocorre no fígado onde nutrientes como carboidratos são transformados em ácidos graxos, triglicérides e colesterol. Descobriu-se que a caspase-2 controlava a ativação de SREBP1 e 2 pela clivagem de outra proteína denominada protease do sítio-1.

“Em indivíduos livres de NASH, as atividades de SREBP1 e SREBP2 são mantidas sob controle, o que é essencial para prevenir o acúmulo excessivo de lipídios no fígado”, disse Karin. “No entanto, em pacientes com NASH, algo dá errado e o fígado continua a produzir quantidades excessivas de triglicérides e colesterol. Isso se correlaciona com atividades elevadas de SREBP1 e SREBP2 e aumento da expressão de caspase-2 ”.

Seguindo em frente, Karin e sua equipe gostariam de embarcar no desenvolvimento de inibidores de caspase-2 semelhantes a drogas mais eficazes que poderiam ser usados ​​para a prevenção de NASH e, finalmente, fornecer uma opção de tratamento.

"Este estudo foi um grande passo em frente para ser capaz de compreender as causas e explorar possíveis novos tratamentos para pacientes com NASH e NAFLD", disse o co-autor Rohit Loomba, MD, diretor da UC San Diego NAFLD Research Center e diretor de hepatologia na UC San Diego School of Medicine. "É nossa esperança, eventualmente, traduzir e validar os resultados do estudo usando uma coorte muito maior de seres humanos."

Financiamento para esta pesquisa veio, em parte, por, NIH-NCI (R01CA211794, R01CA198103, R01CA155120); NIEHS (P42ES010337); NHMRC (APP112227); Bolsa de Carcinoma Hepatocelular da AACR-Bayer (16-40-44-KIMJ); Auxílio-piloto e viabilidade do Centro de Pesquisa em Diabetes (P30DK063491); Boehringer Ingelheim Fonds; Prémio do Prémio do Fígado da Fundação Nacional do Cancro Infantil; e Jovem Investigador Award 'CureSearch'.

Os co-autores incluem: Ricard Garcia-Carbonell, Shinichiro Yamachika, Peng Zhao, Debanjan Dhar e Alan R. Saltiel, todos UC San Diego; Randal J. Kaufman, Instituto de Descoberta Médica Sanford-Burnham-Prebys.

UC San Diego

[1945905]

Sourcehealthylbook.com

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