Descobertas genéticas em células do nervo espinhal prometem tratar algumas doenças neurodegenerativas

Pesquisadores da Faculdade de Medicina Miller da Universidade de Miami deram três grandes passos que um dia poderiam ajudar pessoas com doenças neuromusculares, incluindo esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, doença de Charcot-Marie-Tooth e paraplegia espástica hereditária.

Armado com o conhecimento de que neurônios motores na espinha – particularmente os axônios dessas células – apresentam disfunção em certas condições neuromusculares hereditárias, Mário Saporta, MD, Ph.D., MBAassistente professor de neurologia e genética humana e diretor da Charcot-Marie-Tooth Association (CMTA) Centro de Excelência da Miller School, e seus colegas partiram para aprender mais.

Primeiro, o Dr. Saporta e seus colegas desenvolveram neurônios motores usando células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) derivadas de três voluntários saudáveis. Essa tecnologia relativamente nova permitiu que eles superassem um obstáculo histórico de pesquisa – uma incapacidade de estudar as células nervosas de um ser humano vivo.

“O uso de neurônios motores derivados de células-tronco humanos oferece uma oportunidade única para investigar esse processo e seu papel na saúde e na doença”, disse o Dr. Saporta.

Em seguida, eles descobriram como esses neurônios motores orquestram todas as suas funções em condições normais. Ao fazer isso, eles se tornaram os primeiros pesquisadores a mapear todo o "transcriptoma", um conjunto completo de instruções genéticas nos axônios dessas células. Este transcriptoma auxilia os axônios das células motoras com função mitocondrial, transporte baseado em microtúbulos e outras tarefas vitais.

O terceiro passo, uma vez que os pesquisadores obtiveram uma imagem clara de quais expressões gênicas são essenciais, foi determinar o que dá errado para pessoas com distúrbios neuromusculares. Suas descobertas foram apresentadas como matéria de capa na edição de setembro de 2018 da Experimental Neurology.

Dr. Saporta, principal autora Renata Maciel, Ph.D., MBAe seus colegas foram capazes de distinguir a expressão genética entre diferentes partes do neurônio, como o componente axonal versus o compartimento somatodendrítico. Isso permitiu que eles percebessem a importância da atividade “local”.

Eles também reduziram os mais de 19.000 genes detectados nesses dois compartimentos. Eles identificaram os 1.000 genes com a maior expressão média em cada um e também descobriram que os compartimentos compartilhavam 859 desses genes em comum. Isso deixou os pesquisadores com cerca de 150 genes distintos para avaliar mais.

A pesquisa também confirma o papel do RNA mensageiro (mRNA) no funcionamento normal do axônio.

“Demonstramos que aproximadamente 13% do mRNA total é enriquecido no compartimento axonal de neurônios motores derivados da iPSC humana, de acordo com estudos recentes usando neurônios motores de ratos e neurônios corticais glutamatérgicos humanos”, disse o Dr. Saporta. .

Os mRNAs ajudam as células a traduzir as instruções do transcriptoma genético em proteínas que realizam várias tarefas. Nos axônios, esses mRNAs são essenciais para o crescimento axonal e regeneração, por exemplo.

Novamente, o ângulo local é importante.

“A identificação do mRNA expresso localmente no axônio dos neurônios motores é extremamente importante para o melhor entendimento da função axonal normal e seu papel nas doenças neurológicas”, disse o Dr. Saporta. "Além disso, a descoberta dos transcritos enriquecidos nos axônios pode criar uma plataforma para a descoberta de drogas usando esses genes como alvos terapêuticos".

Todos esses avanços na pesquisa foram realizados na Miller School, demonstrando o papel principal da instituição na modelagem de doenças neurológicas com o iPSC e o sequenciamento de RNA da próxima geração .

A próxima fase da pesquisa está em andamento. Dr. Saporta e colegas estão analisando neurônios motores derivados de pacientes com neuropatias hereditárias e comparando seu transcriptoma axonal a neurônios de controles saudáveis. Além disso, estão desenvolvendo plataformas de triagem de drogas de alto rendimento para o desenvolvimento de drogas para neuropatias genéticas usando neurônios motores derivados da iPSC humana.

O Departamento de Neurologia e o Departamento de Genética Humana da Miller School financiaram a pesquisa.

Miller School of Medicine

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